1. TCR-T疗法(T Cell Receptor-Gene Engineered T Cells),是细胞受体基因工程改造的T细胞疗法。TCR-T疗法在治疗实体瘤方面显示出前所未有的前景,因为TCR-T不仅能识别细胞膜抗原,还能识别肽-主要组织相容性复合体(pMHC)呈递的细胞内肿瘤抗原,不受靶细胞表面抗原表达的限制,从而能更广泛地识别靶抗原,诱导更持久的免疫应答。
(1) 导致正常细胞的生长和分裂失控变成癌细胞的根本原因是:
(2) 肿瘤细胞TCR通过由α和β肽链组成的异二聚体来识别pMHC分子呈递的抗原(图1),这体现了细胞膜的功能。TCR-T识别肿瘤细胞后被激活,其分泌穿孔素等免疫活性物质杀伤肿瘤细胞,此免疫过程需要的免疫活性物质还有

(3) 癌细胞和抗原呈递细胞作用一样,都具有将胞内“抗原”,然后传递给TCR-T细胞,TCR与MHC的高效互作是TCR-T成功靶向细胞的前提。然而TCR-T细胞发育过程中,具有高亲和力TCR的T细胞克隆因为会对自体的细胞产生免疫反应的潜能而被体内清除(阴性选择),引起T细胞(“凋亡”或“坏死”),故只有低亲和力TCR的T细胞克隆被保留(阳性选择),可避免病的发生。
(4) 研究发现,即使TCR与MHC互作激活了T细胞,活化的T细胞表面的PD-1(程序性死亡受体1)与正常细胞表面的PD-L1(程序性死亡配体1)一旦结合,T细胞即可“认清”对方,不触发免疫反应(如图2)。肿瘤细胞可通过过量表达PD-L1来逃避免疫系统的“追杀”。

①研究人员以健康小鼠为实验动物,通过肿瘤细胞移植技术,设计实验验证该肿瘤细胞的免疫逃逸机制,请写出实验思路

②请根据肿瘤细胞实现“免疫逃逸”的机制,提出一个治疗肿瘤的新思路

【考点】
细胞免疫;
【答案】

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1. 癌症的免疫疗法通过重新激活抗肿瘤的免疫细胞,克服肿瘤的免疫逃逸,在癌症治疗方法中取得越来越突出的地位,科研人员在不断研究中发现多种免疫治疗方法的结合是提高治疗效果的途径之一。
(1) 癌细胞由于突变导致其表面物质发生改变,如某些种类癌细胞表面高表达膜蛋白PSMA和PD-L1,如图PD-L1能抑制T细胞的活化,使癌细胞发生免疫逃逸。临床上可利用PD-1的单克隆抗体进行癌症治疗,据图1推测,其原因是。但此种方法对一些肿瘤无效。
(2) CD28是T细胞表面受体,T细胞的有效激活依赖于CD28在癌细胞与T细胞结合部位的聚集。因此,科研人员尝试构建既能结合PSMA,还能结合CD28的双特异性抗体PSMA×CD28,诱导T细胞定向杀伤癌细胞,如下图2。

制备过程为:先将分别注射到小鼠体内,分离出B淋巴细胞,诱导其与小鼠的细胞融合,筛选得到两种杂交瘤细胞,再诱导两种细胞融合。成功融合的细胞会表达两种L链和两种H链,由于而产生多种抗体,因此还需进行筛选才能获得所需的双特异性抗体PSMA×CD28。

(3) 科研人员将癌细胞和T细胞共同培养,加入不同抗体,比较不同抗体对T细胞活化的作用。实验各组由活化T细胞产生的细胞因子IL-2含量如下图3,结果说明

(4) 共同培养癌细胞和T细胞,经处理形成图4所示的细胞结合部位,再均分为两组,A组中加入非阻断性PD-1单抗(与PD-1结合后,PD-1仍可和PD-L1结合),B组加入正常PD-1单抗,两组均加入蓝色荧光标记的CD28单抗,观察荧光分布,结果如下图4。请据此实验解释(3)中双特异性抗体PSMA×CD28与PD-1单抗联合使用对T细胞激活的影响

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