正常细胞发生癌变的内因是（）

这类肿瘤形成过程中，PR表达抑制并未提高细胞的基因突变频率，但其调控的靶基因表达水平会发生改变，PR表达抑制诱发的肿瘤被称为“表观遗传引发的癌症（EIC）”。为探究EIC的成因，科研人员测定PR表达抑制调控的靶基因表达水平，发现短暂性抑制实验结束后，一些基因的表达可以恢复如常，称为“可逆基因”，而另一些基因的表达则不能恢复正常，称为“不可逆基因”。

为验证上述靶基因表达的变化与PR表达抑制诱导的表观遗传修饰改变有关，科研人员选取了30个不可逆基因和42个可逆基因，检测与这些基因结合的组蛋白甲基化修饰情况，结果如图。该结果表明，尽管很多基因在持续性PR表达抑制时，组蛋白甲基化水平下降，但其中的大多数基因在短暂性PR表达抑制结束后，能够恢复正常甲基化水平，只有少数基因不能恢复。从“命运”被永久逆转的基因中，科研人员筛选出Z基因。后续研究发现，Z基因编码一种转录因子，可抑制果蝇细胞发育所需的多种基因的表达，进而阻止细胞分化，诱导EIC形成。

科研人员将果蝇幼虫的EIC细胞移植到成年果蝇体内，发现它们始终具有致瘤能力，可持续分裂直至杀死宿主。

(1) 据文中信息推测，在癌变过程中，科研人员感兴趣的Z基因属于基因，最可能是从图中（选填Ⅰ～Ⅳ序号）所示范围中筛选获得的。

(2) 本文提出“癌症可由表观遗传改变引起”这一新观点，文中提供的证据包括：。

(3) 据上文分析，下列推测合理的是（多选）。

a.可逆基因在短暂性PR表达抑制后，组蛋白甲基化水平一定能恢复

b.不可逆基因在持续性PR表达抑制后，组蛋白甲基化水平一定不能恢复

c.组蛋白甲基化水平改变，一定影响相应基因的表达

d.组蛋白甲基化水平不变，相应基因的表达也有可能改变

e.短暂性PR表达抑制，会导致不可逆基因的表达情况永久改变

(4) 综上所述，、基因与环境之间存在着复杂的相互作用，这种相互作用形成了一个错综复杂的网络，精细地调控着生物体的性状。

综合题困难

2. 糖尿病治疗药物二甲双胍（Met）与抗PD-1抗体（αPD-1）均具有一定的抗肿瘤作用，科研人员对两者联合用药的作用及机制开展下列研究。

(1) 科研人员对肿瘤模型小鼠单独、联合使用Met与αPD-1，分别检测肿瘤体积和肿瘤中细胞毒性T细胞数量，结果如图1、图2。

据图2结果推测图1的可能原因是：Met与αPD-1联合用药可以，活化的细胞毒性T细胞识别并肿瘤细胞。这说明在抗肿瘤方面，二者具有协同作用。

肿瘤内血管结构的完整性对免疫细胞正常迁移有重要意义，血管内皮细胞会表达钙粘蛋白以维持它们之间的紧密连接。结构不健全的血管会阻碍免疫细胞向肿瘤的迁移，医学上常用大分子量的70kDa葡聚糖的渗漏程度评估血管完整性——血管越不健全，渗漏程度越高。此外，到达肿瘤血管处的细胞毒性T细胞等免疫细胞，需要识别血管内皮细胞上的VCAM-1蛋白，进而粘附、穿过血管，进入局部组织中发挥作用。

依据上述资料，科研人员提出需要检测这2个指标，以确定联合用药所起的作用。

a.血管内皮细胞的数量

b.催化合成70kDa葡聚糖的酶含量

c.70kDa葡聚糖的渗漏程度

d.血管内皮细胞VCAM-1基因的序列

e.血管内皮细胞VCAM-1蛋白含量

(3) 由细胞毒性T细胞等多种免疫细胞分泌的Ⅱ型干扰素（IFNγ）对肿瘤血管正常化有重要促进作用。据此，科研人员提出两个假设，以解释Met与αPD-1联用的作用机制。

①假设1：。

假设2：Met与αPD-1联用只能通过促进细胞毒性T细胞分泌IFNγ，进而改善血管结构。

②下表实验方案及结果支持假设2，请用a～f的组合和适宜数量的“+”完善。