溶酶体损伤通过PITT途径修复

溶酶体是单层膜围绕、内含有多种酸性水解酶的细胞器，溶酶体膜上嵌有质子泵，能借助水解ATP将H⁺泵入，并具有多种载体蛋白和高度糖基化的膜蛋白。研究表明，溶酶体损伤参与了衰老和疾病的发生。因此，维持溶酶体的完整性及水解能力有助于延缓衰老并推迟疾病发生。然而，研究者对细胞监测和修复溶酶体损伤的途径仍不清楚。

最近，研究发现受损溶酶体膜表面特异性地富集PI4P脂质信号的相关蛋白，包括生产PI4P的激酶PI4K2，以及多个PI4P的效应蛋白 (ORP9/10/11) ，表明受损溶酶体表面可能激发了新的PI4P信号通路。

进一步研究发现，PI4P直接推动了ORP家族效应蛋白的招募，这些ORP蛋白一端结合溶酶体上面的 PI4P，另一端结合在内质网上，从而介导了内质网和受损溶酶体之间的膜互作。在内质网-溶酶体互作位点，ORP蛋白还介导内质网和溶酶体之间的脂质交换，进而把溶酶体上的PI4P转换成胆固醇和磷脂酰丝氨酸的脂质(PS)。胆固醇可以显著提高细胞膜的稳定性以及强度。但在没有胆固醇的情况下，溶酶体上PS的富集也可以极大地促进溶酶体的修复。研究者认为，PS的转运本身不足以修复溶酶体漏洞，因为转运一个PS到溶酶体的同时，溶酶体上就会丢失一个PI4P分子。因此，PS的富集并不能增加溶酶体上的脂质数量。因此推测PS可能激活了另外的大规模脂质转运蛋白来填补溶酶体漏洞。

深入研究发现，脂质转运蛋白ATG2可以被溶酶体上的PS激活，在溶酶体修复中起着关键作用。

研究者将这一全新溶酶体修复机制命名为PITT途径。PITT途径可以被多种疾病相关的溶酶体损伤所激活，表明它是一种通用的溶酶体质量控制机制。PITT途径的发现是理解和治疗与溶酶体功能障碍相关的衰老和疾病的重要一步。